Cuando IIRSA fue constituida, el eje MERCOSUR-Chile representaba la mayor parte de las inversiones. Se estima que los montos totales solo han crecido desde ese momento. Este eje cuenta con un área de 3.1 millones de kilómetros cuadrados y abarca todo Uruguay, Chile central, el centro y el noreste de Argentina, el sur de Brasil, y el sudeste de Paraguay. Se estima que su población es de 126 millones de habitantes. La densidad promedio es de casi 41 habitantes por kilómetro cuadrado, lo cual se considera relativamente alto dadas las dimensiones geográficas del eje. Esto se debe a que el eje cubre una de las regiones más urbanizadas del mundo, ya que abarca las áreas metropolitanas de Santiago y Buenos Aires, así como las ciudades más grandes del sur de Brasil.
IIRSA observa un enorme potencial de desarrollo en este eje. Con una población equivalente al 48% de los habitantes de la región, el eje genera cerca del 70% de la actividad económica sudamericana (aproximadamente US$ 500.000 millones por año). Se considera el principal centro industrial de Sudamérica y contiene muchísimas industrias de alto valor agregado (aeronáutica, automotores, metal-mecánica, petroquímica, agro-industrial, material de construcción, etc.). Además, cuenta con muchos de los territorios agrícolas más productivos del mundo (grano/cereal, café, soja, fruta, ganado, etc.).
El eje MERCOSUR-Chile actualmente contiene 70 proyectos IIRSA, divididos en 5 grupos de proyectos. Cuando IIRSA fué creada, se estimaba que el costo total de los proyectos del eje era de $12.100 millones. Los grupos de proyectos contienen un gran número de proyectos de transporte multi-modal y de energía.
Si bien las organizaciones de la sociedad civil reconocen las oportunidades inherentes en el crecimiento económico sostenido, las mismas expresan cierta preocupación acerca del incremento en la pobreza urbana. Es probable que dichas instituciones presionen para obtener una mayor participación cívica en los procesos de toma de decisión sobre las inversiones (a través del fortalecimiento de los sindicatos, por ejemplo), mayor transparencia en las negociaciones con las empresas, así como regulaciones medio-ambientales más rigurosas que respondan a la creciente contaminación industrial y agrícola.